牛津大学的科学家构建了一个互联的“多类器官”平台，可以重现心脏的免疫募集，为探索疾病和测试疗法开辟新的途径。

人体多器官类器官平台：破解心脏损伤免疫动态研究的关键难题

近日，一篇题为《Human Multi-Organoid Platform to Model Immune Dynamics in Cardiac Injury and Disease》的研究通讯发表于美国心脏协会旗下权威期刊《Circulation Research》。

该研究由牛津大学、伯明翰大学、赫尔大学等机构的科研团队（Jasmeet S. Reyat、Yuqi Shen、Abdullah O. Khan 等）共同完成，创新性地开发出一种整合心脏与骨髓类器官的体外培养平台，成功模拟了心脏缺血损伤后的免疫动态变化与组织重塑过程，为心脏疾病研究提供了更贴近人体生理环境的 “微型实验室”。

研究背景：为何需要新的心脏模型？

心脏损伤（如心肌梗死、心肌炎）后的修复过程，本质是免疫细胞与心脏组织的 “协同作战”，免疫细胞会募集到损伤部位，清除坏死细胞、促进组织再生，但过度激活也可能引发炎症失控和纤维化，最终导致心力衰竭。过去，科研人员主要依赖两种研究工具：动物模型和单心脏类器官模型。

动物模型（如小鼠）虽能模拟部分病理过程，但人与动物的免疫机制、基因表达存在显著差异，很多在动物身上有效的药物，进入人体临床试验后往往失败；而传统的人体体外心脏模型（如单心脏类器官），仅聚焦于心脏组织本身，完全忽略了 “循环免疫细胞募集” 和 “骨髓 - 心脏交叉调控” 这两个核心环节，骨髓是免疫细胞的 “发源地”，心脏损伤后，骨髓会释放免疫细胞进入循环，再迁移到心脏参与修复，这种 “跨器官对话” 是体内修复的关键，但此前的模型根本无法还原这一过程。

“缺乏能模拟免疫募集和骨髓 - 心脏交互的人体体外平台，是心脏损伤研究的最大瓶颈。” 研究团队在文中指出，正是为解决这一问题，他们设计了全新的多器官类器官平台。

平台设计：如何在实验室 “复刻” 心脏与骨髓的协同？

这个平台的核心，是一个 “3D 打印的流体连接装置”，它被放在常见的 6 孔细胞培养板中，内部同时容纳两种关键 “微型组织”，血管化心脏类器官（VCO）和骨髓类器官（comBO），再通过培养箱摇床驱动液体流动，模拟人体血液循环，让两种类器官实现细胞和信号分子的交换。

血管化心脏类器官（VCO）：相当于 “微型心脏”，由研究团队此前开发的模型优化而来，不仅包含心肌细胞，还带有血管结构（如微血管内皮细胞），能更真实地模拟心脏的生理功能，也能像真实心脏一样对缺血（缺氧）产生反应。

骨髓类器官（comBO）：相当于 “免疫细胞工厂”，基于团队近期发表的技术，由诱导多能干细胞分化而来，能持续产生多种免疫细胞，包括先天免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞）和适应性免疫细胞的前体，完美复刻了骨髓产生免疫细胞的功能。

简单来说，这个装置通过 “流体流动” 模拟血液运输，让 VCO（心脏）在损伤后能像体内一样，“召唤” comBO（骨髓）产生的免疫细胞迁移过来，从而还原 “损伤 - 免疫募集 - 修复” 的完整链条。

图.心脏-骨髓共培养平台的设计和验证。

实验验证：这个平台能还原心脏损伤的真实过程吗？

为测试平台的有效性，研究团队模拟了临床中常见的 “心脏缺血”（如心肌梗死时的供血不足）：先给 VCO 施加 “缺氧压力”（1% 氧气环境，持续 24 小时，模拟心脏缺氧缺血状态），随后将其与 comBO 放入装置中共培养 5 天，分别在损伤后的第 2 天（急性损伤期）和第 5 天（修复缓解期）取样分析，用流式细胞术、免疫荧光、单核 RNA 测序等技术 “拆解” 病理变化。

1. 免疫细胞：损伤后 “精准募集”，随修复回归平稳

流式细胞术结果显示，损伤后第 2 天，VCO 中出现了大量 CD45 + 免疫细胞（这是免疫细胞的标志性分子），占比明显升高；而到了第 5 天，这些免疫细胞数量又回到了接近正常的水平。更关键的是，未受损伤的 VCO 中完全没有 CD45 + 细胞，这说明，平台中免疫细胞的募集是 “损伤特异性” 的，和人体中 “只有受伤才会召唤免疫细胞” 的规律一致。

免疫荧光进一步观察到，第 2 天的 VCO 中，还出现了 CD14 + 单核细胞和 CD68 + 巨噬细胞，这两种细胞是心脏损伤后最早到达的 “修复部队”：单核细胞会分化为巨噬细胞，清除坏死的心肌细胞，为后续修复铺路，这与人体心脏损伤的真实免疫反应完全吻合。

2. 组织变化：损伤引发纤维化，基因表达随阶段 “切换”

心脏损伤后，最常见的后遗症是 “纤维化”（心肌被胶原纤维替代，导致收缩功能下降）。研究团队通过免疫荧光发现，损伤后的 VCO 中，αSMA（平滑肌肌动蛋白，纤维化的标志）和 1 型胶原（构成纤维组织的主要成分）的含量明显增加，且随时间推移持续上升，这说明平台不仅能模拟免疫反应，还能还原心脏损伤后的纤维化过程。

单核 RNA 测序则揭示了更精细的 “基因开关”：第 2 天（急性损伤期），VCO 中与缺氧（HIF1A）、炎症（IL1B、NFKB1）、纤维化（TGFB1、COL1A1）、免疫细胞招募（CXCL8、CCL2）相关的基因全部 “上调”（活性增强），就像人体心梗后 “紧急启动修复程序”；而到了第 5 天（缓解期），这些基因的活性又显著 “下调”，只有与长期组织重塑相关的基因（如 IL18、MMP2）仍有异常，这意味着，平台能清晰呈现 “急性损伤→炎症缓解→组织重塑” 的完整阶段，与人体心脏损伤后的病理进程高度一致。

更重要的是，测序还识别出了心肌细胞特有的 “疾病相关基因”，比如 IGFBP7、HIF1A 等，这些基因在人类缺血性心脏病患者的心肌中也会异常表达，说明这个平台不是 “实验室里的玩具”，而是能真实反映人类疾病状态的模型。

研究意义：为心脏疾病研究打开新大门

这项研究的核心价值，在于它填补了心脏研究领域的 “关键空白”，首次在人体体外模型中，实现了 “心脏 - 骨髓 - 免疫” 的跨器官协同模拟。它的意义主要体现在三个方面：

第一，替代动物模型，减少 “物种差异” 干扰。由于平台使用的是人体细胞来源的类器官，模拟的是人体特有的免疫和病理过程，未来用它测试药物时，结果会比动物模型更可靠，能大幅降低临床试验的失败率。

第二，助力机制研究，破解 “修复难题”。过去无法研究骨髓免疫细胞如何影响心脏修复，现在通过这个平台，科研人员可以直接观察 “免疫细胞什么时候来、来了之后做什么、哪些基因在调控这个过程”，比如为什么有些患者损伤后会出现过度纤维化，而有些不会，这些机制的破解，能为心衰等疾病找到新的治疗靶点。

第三，可扩展性强，适配更多疾病场景。研究团队表示，这个平台还能加入其他器官类器官（如肝脏、肾脏），模拟心血管疾病与其他器官的相互影响（比如心衰导致的肾损伤）；也能用于研究心肌炎、遗传性心脏病等其他心脏疾病的免疫动态。

目前，研究团队已为该平台申请专利，测序数据和实验方法也将在发表后公开（GEO accession number: GSE305006），方便全球科研人员使用。正如团队在文中所说：“这个平台不仅是技术创新，更是为心脏损伤研究提供了‘人体化工具’，未来有望推动缺血性心脏病、心衰等疾病的机制突破和药物研发。”

从实验室里的 “微型心脏与骨髓”，到未来可能拯救千万患者的新疗法，这项研究让我们看到，精准模拟人体生理环境的类器官技术，正成为连接基础研究与临床应用的关键桥梁。